涉及序列的發(fā)明專利申請如何既擴(kuò)大保護(hù)范圍又能得到說明書支持？附案例
專利代理 咨詢電話 18210958705 QQ 2101183472 發(fā)布時(shí)間：2021-03-13 23:35:00
生物領(lǐng)域中，涉及氨基酸或者核苷酸序列的發(fā)明專利申請，其序列的可替換形式非常豐富。以蛋白序列為例，蛋白分子序列總長為100個(gè)氨基酸，每個(gè)位點(diǎn)又20種氨基酸替換形式，如果每個(gè)位點(diǎn)都可變的話，理論上該蛋白的序列變化數(shù)量為20100種；如果只有一個(gè)位點(diǎn)可變（也就是同源性99%），但不限定具體位置和突變形式的話，也有2000種。另外，雖然一級(jí)結(jié)構(gòu)決定了高級(jí)結(jié)構(gòu)和功能，但從一級(jí)結(jié)構(gòu)本身確無法推定其功能，而且序列同一性的高低也與蛋白分子的功能無必然聯(lián)系。有時(shí)候，功能域中重要位點(diǎn)的一個(gè)突變就會(huì)導(dǎo)致蛋白喪失其功能，相反，某些位點(diǎn)的多個(gè)突變可能不會(huì)影響蛋白功能或無顯著影響。
正是因?yàn)樯镄蛄械淖儞Q形式存在高度的可變性，申請人不可能對所有可變形式都進(jìn)行驗(yàn)證，但僅保護(hù)經(jīng)過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證的具體序列，又會(huì)造成保護(hù)范圍過窄，他人很容易規(guī)避權(quán)利要求的保護(hù)范圍。所以通常申請人在撰寫權(quán)利要求書時(shí)，都會(huì)想辦法盡量擴(kuò)大保護(hù)范圍，可是生物分子功能又難以預(yù)測，就導(dǎo)致生物領(lǐng)域中得不到說明書支持的問題大量出現(xiàn)。如何避免呢？
實(shí)際上，專利局對于生物序列類的專利審查標(biāo)準(zhǔn)并非嚴(yán)格到權(quán)利要求只允許保護(hù)實(shí)施例，其對序列是否得到說明書支持的審查仍然是遵循著各領(lǐng)域共同的總體思路進(jìn)行的，即：綜合考慮發(fā)明專利申請文件記載的信息、發(fā)明的改進(jìn)之處、現(xiàn)有技術(shù)的整體情況、發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的可預(yù)測性、所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員的知識(shí)和能力、權(quán)利要求的保護(hù)范圍等進(jìn)行綜合判斷。
因此，申請人應(yīng)對發(fā)明點(diǎn)有準(zhǔn)確的把握，能夠在說明書中記載現(xiàn)有技術(shù)狀況，必要時(shí)提供現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)；從發(fā)明點(diǎn)出發(fā)，記載足量而有代表性的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)；對權(quán)利要求進(jìn)行適當(dāng)?shù)摹⒂袑哟蔚母爬ǎ员惬@得與發(fā)明的貢獻(xiàn)相適應(yīng)的保護(hù)。
下面列舉一些在實(shí)施例基礎(chǔ)上概括適當(dāng)而最終既爭取到較大保護(hù)范圍又滿足得到說明書支持要求最終獲得授權(quán)的案例。
案例1、發(fā)明點(diǎn)以及現(xiàn)有技術(shù)證據(jù)在支持問題中的作用
1.鳥苷酸環(huán)化酶B活化劑用于制備關(guān)節(jié)炎的治療劑或預(yù)防劑的應(yīng) 用，
其中所述的鳥苷酸環(huán)化酶B活化劑為C型利鈉利尿肽或其衍生 物，
其中所述的C型利鈉利尿肽選自SEQ ID NO:1的CNP-22和SEQ ID NO:2的CNP-53，和
其中所述的衍生物選自具有在SEQ ID NO:1的氨基酸序列中的1 到5個(gè)氨基酸的缺失、置換或附加并具有活化鳥苷酸環(huán)化酶B的活性 的鳥苷酸環(huán)化酶B活化肽和具有在SEQ ID NO:2的氨基酸序列中的1到5個(gè)氨基酸的缺失、置換或附加并具有活化鳥苷酸環(huán)化酶B活性的 鳥苷酸環(huán)化酶B活化肽。
說明書背景技術(shù)中記載，SEQ ID NO:1是SEQ ID NO:2的一部分，兩者通過分子間二硫鍵形成環(huán)狀肽結(jié)構(gòu)的相應(yīng)位置基本相同，都屬于現(xiàn)有技術(shù)已知的GC-B活性劑CNP。現(xiàn)有技術(shù)中還存在其他類似的CNP肽。該申請對現(xiàn)有技術(shù)的主要貢獻(xiàn)在于發(fā)現(xiàn)GC-B活性劑CNP具有抗關(guān)節(jié)炎作用以及對關(guān)節(jié)軟骨的同化作用。
說明書實(shí)施例中對具有SEQ ID NO:1序列的CNP-22進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CNP-22具有抑制關(guān)節(jié)炎的作用，與NSAID聯(lián)合還具有協(xié)同作用。但是說明書中沒有對SEQ ID NO:1缺失、置換或附加的衍生物進(jìn)行任何實(shí)驗(yàn)。
基于此，審查員駁回了關(guān)于缺失、置換或附加這一保護(hù)范圍的專利權(quán)請求。
申請人提出復(fù)審。
復(fù)審?fù)ㄖ獣校才c駁回決定一樣，指出了“用1 到5個(gè)氨基酸的缺失、置換或附加”來限定衍生物得不到說明書支持。
附申請請求人在答復(fù)復(fù)審?fù)ㄖ獣鴷r(shí)，提交了優(yōu)先權(quán)日之前公開的附件1，其中詳細(xì)記載了保持CNP的GC-B活性劑活性的結(jié)構(gòu)要求。專利復(fù)審委員會(huì)在此基礎(chǔ)上撤銷了駁回決定。
復(fù)審決定中認(rèn)為，附件1已經(jīng)通過具體的氨基酸取代、缺失和添加證明了通過氨基酸取代、缺失和/或添加得到的多個(gè)CNP-22變體仍具有與原始序列相類似的活性，多個(gè)變體的數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合后的結(jié)果也清楚明確地揭示了CNP-22的功能結(jié)構(gòu)域。本領(lǐng)域技術(shù)人員在結(jié)合附件1所公開的內(nèi)容的基礎(chǔ)上能夠很容易地確認(rèn)對所述CNP-22肽的哪些位點(diǎn)能夠進(jìn)行相應(yīng)的取代、缺失和/或添加不會(huì)明顯影響肽活性，并結(jié)合該發(fā)明已經(jīng)確認(rèn)的CNP-22能夠治療關(guān)節(jié)炎的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)預(yù)期這些與CNP-22具有類似活性的變體也能夠?qū)崿F(xiàn)該發(fā)明治療骨關(guān)節(jié)炎的目的。雖然說明書中未對CNP-22相應(yīng)的變體進(jìn)行活性或效果實(shí)驗(yàn)，但本領(lǐng)域技術(shù)人員在本申請公開的內(nèi)容的基礎(chǔ)上，結(jié)合附件1公開的內(nèi)容能夠通過在SEQ ID NO：1的氨基酸序列中的1到5個(gè)氨基酸的缺失、置換或附加很容易制備得到具有活化鳥苷酸環(huán)化酶B的活性的CNP-22變體，并預(yù)期所述變體將具有與CNP-22類似的活性。此外，基于CNP-22與CNP-53結(jié)構(gòu)序列上的相似性，本領(lǐng)域技術(shù)人員在本申請公開的內(nèi)容的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)有技術(shù)應(yīng)該也能夠預(yù)期CNP-53能治療骨關(guān)節(jié)炎，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步預(yù)期對CNP-53進(jìn)行1到5個(gè)氨基酸的缺失、置換或附加得到的變體也將具有與CNP-22相似的治療骨關(guān)節(jié)炎的活性。因此權(quán)利要求1能夠得到說明書的支持。
小結(jié)：
該案中，權(quán)利要求保護(hù)的是一種多肽的新用途發(fā)明，并且對多肽的衍生物進(jìn)行了概括。可見，其改進(jìn)之處不在于多肽本身，而是它的新用途。
一般而言，與發(fā)明相對于現(xiàn)有技術(shù)改進(jìn)之處不在于不相關(guān)或關(guān)聯(lián)性不大的技術(shù)特征，通常屬于現(xiàn)有技術(shù)范疇，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員容易知曉其替代方式并預(yù)見其技術(shù)效果；相反，對于那些與發(fā)明改進(jìn)之處密切相關(guān)的技術(shù)特征，所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員很難預(yù)見其替代方式，如果說明書中針對該技術(shù)特征的公開不能達(dá)到使所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠概括得出并預(yù)期到其相應(yīng)的技術(shù)效果的程度，則權(quán)利要求得不到說明書支持。
案例2、實(shí)施例數(shù)量及其代表性的關(guān)鍵作用
1.一種分離的變體α-淀粉酶，其在三個(gè)或更多個(gè)位置上的取代選自于V59A,Q89R, G112D，E129V，D165N，W166F，E168A，K171E，K177L，R179E，A184S，H208Y，K220P，N224L, S242Q，Q254S，D269E，I270L，H274K，Y276F，D281N，M284V，G416V，L427M，其中親本α-淀粉酶由SEQ ID NO:6的氨基酸序列組成，所述變體與親本α-淀粉酶具有至少98％且小于100%的序列同一性，并且該變體具有α-淀粉酶活性，而且所述變體含有下述取代：E129V+K177L+ R179E。
說明書中記載，本發(fā)明提供與親本酶相比具有改善性質(zhì)的α-淀粉酶變體，例如改善的熱穩(wěn)定性。說明書實(shí)施例中測定了親本酶（SEQ ID NO：6）和其45種變體在不同溫度、pH值下變體的半壽期。45種變體相對于親本酶在權(quán)利要求1中限定的位點(diǎn)發(fā)生1至10個(gè)位點(diǎn)的突變。
該案在審查階段被駁回，申請人提出的復(fù)審請求。
“駁回決定”和“復(fù)審?fù)ㄖ獣?rdquo;認(rèn)為，權(quán)利要求1中采用“包含”的開放式限定，其中除了權(quán)利要求1中所限定的位點(diǎn)之外，還可以包括SEQ ID NO：6上的其他任意位點(diǎn)的取代，而包含的未具體限定的位點(diǎn)是無法確定的，氨基酸序列中一個(gè)氨基酸發(fā)生變化，也可能會(huì)破壞整個(gè)蛋白質(zhì)分子的空間結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響其功能活性。因此，權(quán)利要求1用開放式限定的技術(shù)方案得不到說明書的支持；其次，權(quán)利要求1中沒有限定取代前后的氨基酸種類，即所述位點(diǎn)的氨基酸可以被其他任意種類的氨基酸所取代，說明書實(shí)施例1的表1中所列舉的取代組合，其中的氨基酸基本是被固定的氨基酸所取代，沒有證據(jù)表明在所述位點(diǎn)的任意氨基酸的取代都可以保持α-淀粉酶的活性并獲得熱穩(wěn)定性提高的功能，因此權(quán)利要求1限定的技術(shù)方案得不到說明書的支持。
復(fù)審請求人在答復(fù)“復(fù)審?fù)ㄖ獣?rdquo;時(shí)修改的權(quán)利要求1內(nèi)容如下：
1. 一種分離的變體α-淀粉酶，其在三個(gè)或更多個(gè)(數(shù)個(gè))位置上的取代選自于V59A，Q89R，G112D，E129V，D165N，W166F，E168A，K171E，K177L，R179E，A184S，H208Y，K220P，N224L，S242Q，Q254S，D269E，I270L，H274K，Y276F，D281N，M284V，G416V，L427M，其中親本α-淀粉酶由SEQ ID NO:6的氨基酸序列組成，所述變體與親本α-淀粉酶具有至少98%且小于100%的序列同一性，并且該變體具有α-淀粉酶活性，而且所述變體含有下述取代：E129V+K177L+R179E。
專利復(fù)審委員會(huì)認(rèn)為，修改后的權(quán)利要求1采用了封閉式撰寫，所限定的變體僅限于其所列有限位點(diǎn)發(fā)生取代突變的變體，并且，取代后的氨基酸也做了具體的限定。雖然其中還采用同一性的方式撰寫，但變體與親本序列也僅限于所列的取代突變類型，并且親本SEQ ID NO:6為491個(gè)氨基酸組成的序列，其98%的同一性意味著最多可變的氨基酸數(shù)量為10個(gè)。說明書實(shí)施例中所列舉的變體已經(jīng)證明了至少98%同一性的、具有權(quán)利要求1中限定的具體位點(diǎn)的氨基酸取代可以達(dá)到本申請的發(fā)明目的，提供與親本酶相比具有改善性質(zhì)的α-淀粉酶變體，例如改善的熱穩(wěn)定性。因而，權(quán)利要求1已限定能夠合理預(yù)期提高α-淀粉酶性能的突變，從而權(quán)利要求1所概括的范圍是本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠從說明書充分公開的內(nèi)容中得到或者概括得出的，因此，權(quán)利要求1得到了說明書的支持。
小結(jié)：
該案例的發(fā)明點(diǎn)在于對現(xiàn)有生物分子進(jìn)行改造，以取得更好的熱穩(wěn)定性，這依賴于序列中突變位點(diǎn)和突變氨基酸類型的具體選擇。所以要使權(quán)利要求得到說明書的支持，對于權(quán)利要求的撰寫以及說明書實(shí)施例的要求都是非常高的。該申請的優(yōu)勢在于，說明書中提供了大量的實(shí)施例，以證明其在哪些位點(diǎn)進(jìn)行何種類型的氨基酸突變能夠提高熱穩(wěn)定性。因此，在權(quán)利要求修改后，該申請還是能夠獲得一個(gè)適當(dāng)概括的保護(hù)范圍，而非具體實(shí)施例。
（孫敏編輯，部分內(nèi)容出自“生物領(lǐng)域中序列支持問題的若干典型案例分析”，作者韓世煒，國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利復(fù)審委員會(huì)）
關(guān)鍵詞： 發(fā)明專利申請 如何申請專利 專利代理 ?
