驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病淀粉樣β斑塊形成的關(guān)鍵相互作用 這一成果如何申請(qǐng)專利？
專利代理 發(fā)布時(shí)間：2025-06-13 09:40:05 瀏覽: 次
在研究了140,000種Aβ42肽的版本后，科學(xué)家們確定了一些最早驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默病病例中有害淀粉樣蛋白聚集體形成的分子相互作用。研究結(jié)果發(fā)表在《科學(xué)進(jìn)展》期刊上。
科學(xué)家們使用大規(guī)模基因組數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)來分析Aβ42的不同版本，以了解改變Aβ的遺傳特性如何影響聚集反應(yīng)的速度。
了解Aβ的作用機(jī)制可能有助于科學(xué)家開發(fā)出新的療法，幫助全球數(shù)百萬患有阿爾茨海默病的人。根據(jù)一項(xiàng)估計(jì)，全球有超過5500萬人受到癡呆癥的影響，其中60–70%的患者患有阿爾茨海默病。癡呆癥是我們這個(gè)時(shí)代最大的健康和社會(huì)護(hù)理問題。這項(xiàng)研究利用科技的力量填補(bǔ)了有毒淀粉樣蛋白在大腦中積累的關(guān)鍵拼圖，并提高了我們對(duì)遺傳如何影響這種蛋白質(zhì)形成斑塊的理解。
目前有130多種藥物正在阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測(cè)試，迫切需要開發(fā)更有效、更安全的治療方法，因此，繼續(xù)進(jìn)行此類研究對(duì)于深入了解阿爾茨海默病的復(fù)雜過程至關(guān)重要。
在大腦中，淀粉樣β肽傾向于聚集和團(tuán)塊，形成稱為淀粉樣纖維的細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)。隨著時(shí)間的推移，這些纖維積累成斑塊，這是包括阿爾茨海默病在內(nèi)的50多種神經(jīng)退行性疾病病理特征的標(biāo)志。 當(dāng)自由流動(dòng)的Aβ肽轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的、有結(jié)構(gòu)的纖維時(shí)，它們會(huì)經(jīng)過一個(gè)短暫的、高能的過渡態(tài)。
理解這些結(jié)構(gòu)和反應(yīng)對(duì)于開發(fā)能夠治療和預(yù)防神經(jīng)退行性疾病的方法至關(guān)重要。然而，使用經(jīng)典方法研究這些短暫的高能過渡態(tài)是困難的。這使得研究Aβ聚集的起源變得具有挑戰(zhàn)性。
在這項(xiàng)研究中，研究人員結(jié)合了三種技術(shù)來研究Aβ42。首先，使用了大規(guī)模并行DNA合成技術(shù)來研究改變Aβ中的氨基酸如何影響形成纖維所需的能量多少。使用了基因工程酵母細(xì)胞來測(cè)量反應(yīng)速率。然后，使用機(jī)器學(xué)習(xí)來分析數(shù)據(jù)，并生成了淀粉樣β蛋白聚集反應(yīng)的完整能量景觀，展示了這種蛋白質(zhì)的所有可能突變對(duì)纖維形成速度的影響。這些技術(shù)使研究人員能夠同時(shí)分析超過140,000種Aβ42的版本。
淀粉樣蛋白的特定部分之間的幾個(gè)關(guān)鍵相互作用對(duì)纖維形成的速度有很強(qiáng)的影響。具體來說，發(fā)現(xiàn)Aβ42聚集反應(yīng)在C-末端區(qū)域開始。基于這些結(jié)果，他們建議能夠靶向并阻止C-末端區(qū)域相互作用的治療方法可能有助于預(yù)防和治療阿爾茨海默病。
“我們創(chuàng)建了第一個(gè)全面的圖譜，展示了單個(gè)突變?nèi)绾胃淖兊矸蹣?beta;聚集的能量景觀，這一過程是阿爾茨海默病發(fā)展的核心，”論文的共同第一作者Anna Arutyunyan說。“我們的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)模型提供了反應(yīng)過渡態(tài)的首次高分辨率觀察，為更具針對(duì)性的治療干預(yù)策略打開了大門。”
盡管這項(xiàng)研究集中于阿爾茨海默病的斑塊，研究人員相信他們的方法可以用于研究其他神經(jīng)退行性疾病中短暫存在的蛋白質(zhì)過渡狀態(tài)。
研究具有新穎性，有兩個(gè)原因：首先，我們的‘動(dòng)力學(xué)選擇’方法測(cè)量反應(yīng)的速度——并且可以同時(shí)測(cè)量成千上萬的反應(yīng)，捕捉到聚合反應(yīng)的真實(shí)限速步驟，其次，通過結(jié)合突變，我們可以系統(tǒng)地探查蛋白質(zhì)在聚合反應(yīng)開始時(shí)不同部分之間的相互作用。這不僅對(duì)于理解導(dǎo)致癡呆癥的蛋白質(zhì)聚集過程中的“第一事件”至關(guān)重要，還為剖析許多生物反應(yīng)的關(guān)鍵起始步驟提供了一個(gè)強(qiáng)大的框架。
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